Gregory (Hugh Laurie, "Stuart Little") é contra o contato com os pacientes e evita até mesmo falar com eles se não for preciso. Lidando com sua constante dor física, ele usa uma bengala que parece acentuar seu comportamento rude e brutalmente honesto. Embora seu comportamento possa ser taxado como anti-social, House é um médico dissidente cuja maneira nada convencional de pensar e instintos certeiros permitem que ele seja respeitado por todos.
Especialista em doenças infecciosas, ele é um médico que adora os desafios da profissão, que ele terá que solucionar para poder salvar vidas. Entre os casos de House estão doenças inexplicáveis que os outros médicos não conseguem solucionar, e ele uniu uma equipe de elite de jovens especialistas médicos para ajudá-lo a solucionar diagnósticos misteriosos.
Mas também há problemas no trabalho para o Dr. House pela antipatia entre ele e a Dra. Lisa Cuddy (Lisa Edelstein, "Felicity"), a chefe da administração do hospital. Cuddy está em constante conflito com House sobre suas responsabilidades no hospital, mas até ela é obrigada a admitir que ele talvez seja o médico mais brilhante da equipe.
Com a vida de um paciente em perigo, House fará o que for preciso para correr contra o tempo e solucionar o caso antes que ele tire sua vida, mandando um dos membros de sua equipe ir até a casa de um paciente em busca de pistas e possibilitar que ele utilize um controverso e arriscado tratamento na tentativa de salvar o paciente. Os métodos de House talvez sejam suspeitos, mas seus resultados não.
A equipe de House é formada pelo neurologista Dr. Eric Foreman (Omar Epps, "ER"), que talvez tenha um passado secreto a imunologista Dra. Allison Cameron (Jennifer Morrison) e o intenso Dr. Robert Chase (Jesse Spencer), que é um médico à moda antiga. O Dr. House encontra algum conforto em seu amigo, o Dr. James Wilson (Robert Sean Leonard, "Sociedade dos Poetas Mortos"), um especialista em oncologia que ele sempre consulta antes de tomar alguma decisão
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